网刊加载中。。。

使用Chrome浏览器效果最佳,继续浏览,你可能不会看到最佳的展示效果,

确定继续浏览么?

复制成功,请在其他浏览器进行阅读

低共熔溶剂结合球磨工艺制备MCC及其在片剂中的应用性能研究

  • 陈彤 1
  • 李军 1
  • 徐峻 1,2
  • 张兆辉 1
  • 应广东 3
  • 张伟 3
1. 华南理工大学制浆造纸工程国家重点实验室,广东广州,510640; 2. 广东省植物资源生物炼制重点实验室,广东广州,510006; 3. 山东太阳纸业股份有限公司,山东济宁,272100

中图分类号: TS72

最近更新:2024-05-31

DOI:10.11980/j.issn.0254-508X.2023.05.014

  • 全文
  • 图表
  • 参考文献
  • 作者
  • 出版信息
EN
目录contents

摘要

采用氯化胆碱/甲酸(ChCl/FA)、氯化胆碱/草酸(ChCl/OA)、氯化胆碱/柠檬酸(ChCl/CA)3种低共熔溶剂(DES)处理杨木溶解浆,结合球磨处理制备微晶纤维素(MCC),探讨了不同DES体系下时间、温度对MCC聚合度、粒径等性能的影响;并以布洛芬为模型药物,将MCC作为药用辅料填充在布洛芬片中,研究了MCC粒径及用量对片剂崩解时间、累积释放率等性能的影响。结果表明,ChCl/FA体系在100 ℃、60 min时制备的MCC流动性最好;在不添加崩解剂的情况下,当MCC填充量为35.0%时,片剂的崩解时间为190 s,60 min内累积释放率可达86.58%,且具有较高的硬度和抗张强度,显示出DES法制备的MCC用作药用辅料具有良好的填充效果。

微晶纤维素(MCC)是天然纤维素解聚至极限平衡聚合度(LODP)后得到的可自由流动、结构独特且性能优良的一种生物基材料,通常呈粉末状或短棒状,结晶度一般为55%~80%,粒径为20~80 μm。MCC具有亲水性好、比表面积大、杨氏模量高和生物相容性好等优点,具有广泛的用[

1-4]。在医药领域,因MCC具有黏合性、易变形性和吸水润胀的特性,其制成的片剂能在水中或胃中快速崩解,因此被大量用于各种片剂的崩解剂或填充[4-6],是一种高附加值的溶解浆深加工产品。

目前,MCC的制备方法多为酸水解[

1-5,7]。尽管酸水解法制备MCC的工艺已经成熟,但仍存在设备腐蚀严重、废液难以回收等缺陷。近年来,低共熔溶剂体系(DES)因其绿色环保、低成本、可回收利用等优势,在生物质活性组分提取、木质纤维组分绿色分离等方面显示出巨大应用潜[8-10];此外,DES体系还可有效地降解纤维[11-12],该体系通过氢键供体和氢键受体共同破坏纤维素大分子中氢键的同时,进一步水解纤维素的无定形区结构,从而将高分子质量的纤维素转化为低分子质量的纤维[13]

本研究采用氯化胆碱/甲酸(ChCl/FA)、氯化胆碱/草酸(ChCl/OA)、氯化胆碱/柠檬酸(ChCl/CA)3种DES在不同时间、温度条件下预处理溶解浆并辅以球磨工艺制备一系列MCC。将MCC作为药物辅料填充在布洛芬片剂中,探究了MCC粒径及用量对布洛芬片剂的崩解时间、累积释放率、硬度等性能的影响,为MCC的高附加值应用提供支撑。

1 实验

1.1 实验原料及化学品

实验用纤维素原料为硫酸盐阔叶木溶解浆;柠檬酸、草酸、甲酸,上海强顺化学试剂有限公司;氯化胆碱、布洛芬、硬脂酸镁、甜菊苷,上海麦克林生化科技有限公司;乙醇,广州化学试剂厂;乳糖,武汉秉德生物科技有限公司;微粉硅胶、商用微晶纤维素(C-MCC),西安天正药用辅料有限公司;预胶化淀粉,河南赛森化工产品有限公司。

1.2 实验仪器

PQ-N2行星球磨仪,美国Across Internationed Co.,Ltd.;Merlin场发射扫描电子显微镜(FESEM),德国蔡司公司;X’Pert3 X射线衍射仪(XRD)、MS3000马尔文激光粒度仪,荷兰帕纳科公司;BT-1000粉体综合测定仪,丹东百特仪器有限公司;UV-2600紫外可见光分光光度计,日本岛津公司;Instron 3300万能材料拉伸压缩试验机,美国英斯特朗公司;SY-2D崩解时限测定仪,福建集特仪器有限公司;ZRS-8G溶出度测试仪,天津博宇通达仪器有限公司。

1.3 MCC的制备及性能检测

以氯化胆碱为氢键受体,甲酸、草酸、柠檬酸分别为氢键供体,将氢键受体和氢键供体以1∶1的摩尔比混合并加热直至DES变成澄清透明液体。采用1∶20的固液比在一定温度和时间下对纤维素进行DES预水解,反应结束后将混合物从油浴锅中取出,并向体系中加入400 g乙醇结束反应;然后,将预处理后的浆料悬浮液进行过滤,并用去离子水彻底洗涤,直至预处理纤维素的pH值变为中性。将预处理过的样品用乙醇和去离子水分别透析7天后于80 ℃下干燥24 h,并在球料比1∶5的条件下球磨处理1 h,得到MCC粉末。同时,将质量分数8%的盐酸在80 ℃、90 min条件下以固液比1∶20处理原料作为对照,所得MCC记为H-MCC。

(1)聚合度参照GB/T 1548—2016检测。

(2)MCC得率(Y,%)按式(1)计算。

Y=M1M0×100% (1)

式中,M1为制备MCC的绝干质量,g;M0为原料的绝干质量,g。

(3)MCC结晶度(CrI,%)采用XRD分析并按式(2)进行计[

14]

CrI=I200-IamI200×100% (2)

式中,I200为2θ在22.5°附近结晶区衍射光强,Iam为2θ在18.5°附近非结晶区的衍射光强。

(4)MCC粒度采用马尔文激光粒度仪进行测试。

(5)MCC形貌特征采用FESEM进行观察。

(6)MCC流动性采用粉体综合测定仪测定休止角。

(7)按照《中国药典》2020年版对MCC的各项指标进行检查。

1.4 片剂的制备及性能分析

将制备的系列MCC与布洛芬及其他成分按以下比例进行均匀混合:微晶纤维素35%、布洛芬20%、乳糖35%、硬脂酸镁2%、微粉硅胶3%、甜菊苷2%、预胶化淀粉3%;然后采用直接压片法进行压片,控制单片片剂质量为200 mg,直径为8 mm,压片压力为2.0 MPa,制得片剂,备用。

1.4.1 片剂崩解性能测试

根据《中国药典》2020年版进行崩解性能测试,崩解介质为pH值=7.2的磷酸盐缓冲溶液(PBS)。

1.4.2 片剂有效组分累积释放率测试

首先绘制布洛芬溶液浓度标准曲线。称取25.0 mg布洛芬置于100 mL容量瓶中,加入pH值=7.2的PBS振荡溶解,并稀释至刻度线,得到质量浓度为0.25 mg/mL的布洛芬标准贮存液。取出上述液体0.4、1.0、2.0、4.0、8.0 mL,在25 mL容量瓶中稀释,配制质量浓度分别为0.004、0.01、0.02、0.04、0.08 mg/mL的布洛芬系列标准溶液。将PBS溶液作为空白样品,测定不同质量浓度布洛芬标准溶液在264 nm处的紫外吸收值。以布洛芬质量浓度C (mg/mL)和吸光度值A分别作为横坐标和纵坐标,进行线性回归拟合,所得回归方程和线性范围见表1

表1  布洛芬紫外吸光度线性回归方程
Table1  Linear regression equation of ibuprofen UV absorbance
释放介质回归方程R2线性范围/mg·mL-1
pH值=7.2 PBS溶液 A=2.1167C-0.0011 0.9916 0.004~0.080

根据《中国药典》2020年版进行累积释放率测试,将900 mL PBS溶液(pH值=7.2)作为溶出介质,转速为50 r/min,控制温度为(37±0.5) ℃,分别于1、3、5、10、15、20、30 min取样10 mL,取样后需补加相同体积的缓冲溶液,将取出的样品经0.45 μm的微孔滤膜进行过滤,收集滤液作为供试品。采用紫外分光光度法,取适量供试品在264 nm波长处测定吸收度,然后按式(3)计算各个时间点的累计释放量。

Q%=V0Ct+Vn=1t-1CtW×100% (3)

式中,Q为累积释放量;V0为稀释介质的体积;V为单次采样体积;Ct为各时间点测得的药物浓度;W为添加的主要药物质量。

1.4.3 力学性能测试

采用万能材料拉伸压缩试验机测量药片的力学性能,测量3次取平均值。片剂硬度F(N)直接读出,片剂的抗张强度(TS)利用式(4)[

15]

TS=2FπDh (4)

式中,F为径向破碎力,N;h为药片的厚度,mm;D为药片的直径,mm。

2 结果与讨论

2.1 MCC的性能分析

2.1.1 聚合度及得率

表2为MCC的制备条件、聚合度及得率。由表2可知,在同等温度、时间处理条件下,ChCl/OA体系的处理能力最强,所得MCC的聚合度最低,ChCl/FA体系的处理能力最弱,MCC的聚合度最高,ChCl/CA的处理能力处于二者之间。对于同一种ChCl/FA体系,当反应温度从80 ℃升至100 ℃时,聚合度从201降至168;当反应时间从60 min升至90 min,MCC聚合度从201降至196。由此可知,提高反应温度或延长反应时间能有效促进纤维素中无定形区的水解,使纤维素的聚合度降低。除此之外,DES体系处理的MCC得率均≥87%,得率较高。MCC得率的变化趋势与聚合度类似,这是由于温度提高、时间延长会使得反应体系中的纤维素被降解成糖类及乙酰丙酸等一些副产[

7],最终使得产品得率下降

表2  MCC的制备条件、聚合度与得率
Table 2  Preparation conditions, polymerization degree, and yield of MCC
样品编号反应温度/℃反应时间/min聚合度得率/%
F80T60 80 60 201 96
F80T90 80 90 196 96
F100T60 100 60 168 95
O80T60 80 60 105 92
O80T90 80 90 100 91
O100T60 100 40 82 87
C80T60 80 60 148 95
C80T90 80 90 132 94
C100T60 100 60 92 90
H-MCC 80 90 102 92

注   表中样品编号F80T60,表示采用ChCl/FA处理, 温度80 ℃, 时间60 min; 其他依次类推, 其中O表示ChCl/OA溶剂; C表示ChCl/CA溶剂。

2.1.2 MCC结晶度分析

图1为MCCs及原料的XRD谱图。从图1可知,ChCl/FA体系制备的3种MCC的结晶度均低于原料结晶度,这是由于该体系处理效果较弱,无定形区的水解程度较低,以及后续球磨处理会导致结晶度的下[

16],从而导致该体系所得MCC的结晶度较低。而ChCl/OA体系制备的MCC的结晶度高于原料的结晶度,这是因为该体系处理效果强,能大量去除纤维素的无定形区,从而获得较高结晶度的MCC。对于ChCl/CA体系,在反应条件更为剧烈时得到的C100T60具有较高的结晶度,在反应条件较温和时得到的C80T60和C80T90的结晶度较低。而O80T60与H-MCC的结晶度接近,证明该DES体系在80 ℃、60 min条件下的处理效果可达到质量分数8%传统盐酸法在80 ℃、90 min条件下的处理效果,能够有效减少体系能耗。

图1  MCCs及原料的XRD图谱

Fig. 1  XRD patterns of MCCs and raw material

2.1.3 粒度分析

图2为3种DES体系制备的MCCs粒径分布图。从图2(a)和图2(c)可知,对于ChCl/FA和ChCl/CA体系,当反应温度提高或者反应时间延长,MCC粒径分布曲线有明显向左移动的趋势,意味着MCC的粒径逐渐减小。而对于ChCl/OA体系(图2(b)),粒径分布曲线变化并不明显,这是因为ChCl/OA体系处理效果较强,较低的温度和较短的时间对纤维有很好的切断效果,所得O80T60样品的中位粒径仅为25.3 μm,而随着反应条件的加剧,纤维素进一步断裂困难,所得MCC的粒径变化不明显。

图2  MCCs的粒径分布图

Fig. 2  Particle size distribution of MCCs

2.1.4 形貌分析

图3为原料及部分MCC的FESEM图。从图3可知,溶解浆原料纤维细长扁平,而经过DES和球磨处理的MCC更加粗壮立体,表面有剥离撕裂的痕迹,呈现短棒状和颗粒状,有利于提升颗粒的流动性。

图3  原料及MCCs的FESEM图

Fig. 3  FESEM images of raw materials and MCCs

2.1.5 流动性分析

选取F100T60、O100T60、C80T60、H-MCC和C-MCC 5种不同粒径的MCC进行流动性能表征。图4为5种MCCs的休止角。一般来说,休止角越小,代表粉体的流动性越好,更适合作为药物片剂的填充剂。通过图4表1可知,F100T60的粒径最大,休止角最小,流动性最好;O100T60的粒径最小,休止角最大,流动性最差。由此可知,粉体的流动性与粒径呈负相[

17]

图4  MCCs休止角

Fig. 4  Repose angle of MCCs

2.1.6 MCC药典指标检测分析

参考《中国药典》2020年版,药用MCC需满足以下检测标准。

(1)鉴别:取10 mg MCC置于表面皿上,滴加2 mL氯化锌碘溶液,MCC即变成蓝色。

(2)酸碱度:取2.0 g MCC置于锥形瓶中,加入100 mL蒸馏水,振摇5 min后过滤,取滤液测定pH值,范围在5.0~7.5。

(3)水中溶解物:取5.0 g MCC置于锥形瓶中,加入80 mL蒸馏水,振摇10 min后于室温中静置10~20 min,随后进行抽滤,并将滤液于105 ℃烘箱中干燥至恒质量,称量在105 ℃干燥至恒质量的遗留残渣,残渣含量不超过0.05%。

(4)干燥质量损失:取1.0 g MCC在105 ℃烘箱中干燥3 h,减失质量不得超过7.0%。

(5)灼烧残渣:取1.0 g MCC在马弗炉中灼烧至恒质量,遗留残渣不超过0.1%。

(6)淀粉:取0.10 g MCC置于装有5 mL蒸馏水的烧杯中,振摇2 min,加入0.2 mL碘试剂,不显蓝色。

(7)氯化物:取MCC 0.1 g,加水至25 mL,再加稀硝酸10 mL,振摇后过滤,然后置于50 mL纳氏比色管中,加水至40 mL,摇匀即得供试品溶液。另取3 mL标准氯化钠溶液 (0.01 mg/mL),置于50 mL纳氏比色管中,加稀硝酸10 mL,加水至40 mL,摇匀即得对照品溶液。在供试品溶液和对照品溶液中分别加入硝酸银试液1.0 mL,用水稀释成50 mL,摇匀,在暗处放置5 min。观察两种溶液的沉淀物,供试品溶液的白色沉淀量不得多于对照品溶液。

根据以上标准,对所制MCC进行检测,检测结果见表3。从表3中可知,所有MCC均符合要求。

表3  自制MCC药典指标检测结果
Table 3  Self made MCC pharmacopoeia index test results
样品鉴别酸碱度水中溶解物/%干燥质量损失/%灼烧残渣/%淀粉氯化物
F80T60 蓝色 6.0 0.05 3.3 <0.1
F80T90 蓝色 6.0 0.08 4.7 <0.1
F100T60 蓝色 6.3 0.08 5.9 <0.1
O80T60 蓝色 6.1 0.09 4.4 <0.1
O80T90 蓝色 6.0 0.12 3.8 <0.1
O100T60 蓝色 5.8 0.15 5.2 <0.1
C80T60 蓝色 6.4 0.06 2.3 <0.1
C80T90 蓝色 6.2 0.07 1.4 <0.1

C100T60

H-MCC

蓝色

蓝色

6.2

6.0

0.09

0.12

3.4

5.5

<0.1

<0.1

2.2 片剂性能分析

2.2.1 MCC粒径对片剂性能影响

2.1.5中5种不同粒径的MCC与其他片剂组分均匀混合,分别制成片剂,考察粒径对片剂应用性能的影响。

图5为MCC粒径对片剂应用性能的影响。片剂崩解时间的长短可以衡量片剂在体内分解成碎片,从而表示活性药物释放出来的快慢程度;崩解时间越短,药物在体内释放的更快。从图5(a)可知,F100T60、C80T60、C-MCC 3种MCC制成的片剂崩解时间较短,均为200 s左右,远低于C80T60和H-MCC制成片剂的崩解时间。其中,F100T60作为填充剂时的崩解时间最短,为190 s。图5(b)为5种片剂的累积释放率曲线,累积释放率反映了活性药物在一定时间内被人体吸收的程度。从图5(b)可知,F100T60和C-MCC填充的片剂在60 min内的累积释放率最高,均为80%以上,而O100T60和H-MCC填充的片剂累积释放率较低,60 min内的累积释放率仅为60%左右。片剂的硬度和抗张强度可以衡量片剂各组分之间的结合力和可压性。一般来说,片剂硬度要求≥50 N,抗张强度在1.5~3.0 MPa之间,从而避免片剂在运输过程中的破[

18]。从图5(c)可以看出,5种MCC制成的片剂均有较高的硬度。其中,O100T60和H-MCC填充的片剂硬度较高,均大于120 N,这是由于这2种MCC的粒径较小,颗粒间空隙更少、结合更紧密,在片剂成型受压过程中,颗粒间的接触面积随着粉末层中气体的消除而增大,从而使得片剂的硬度较高。图5(d)为5种片剂的抗张强度,其变化趋势与硬度相同,即粒径越小,抗张强度越大。综合以上片剂性能,F100T60制成的片剂崩解时间最短,累积释放率较高,硬度合适,故选取F100T60作为药物填充剂进行后续的探究。

图5  MCC粒径对片剂性能的影响

Fig. 5  Effect of particle size of MCC on tablet properties

2.2.2 MCC用量对片剂性能影响

图6为F100T60用量对片剂各项性能的影响,控制MCC和乳糖总量为片剂质量的70%。从图6(a)和图6(b)可以看出,随MCC用量的增大,片剂的崩解度和累积释放率逐渐下降,而片剂的硬度和抗张强度显著增大。硬度增大有利于维持片剂的外形,但也会导致崩解时限增长及药物溶出困难。实验中发现,当片剂中MCC用量为0时,片剂多出现龟裂现象,难以成型;当MCC用量为17.5%时,片剂崩解时间短,累积释放率较高,但片剂硬度低于50 N;当MCC用量≥52.5%时,片剂崩解时间过长,累积释放率过低。故最终选择35.0%作为MCC的用量。

图6  MCC用量对片剂性能的影响

Fig. 6  Effect of MCC dosage on tablet properties

3 结论

本研究采用氯化胆碱/甲酸(ChCl/FA)、氯化胆碱/草酸(ChCl/OA)、氯化胆碱/柠檬酸(ChCl/CA)3种低共熔溶剂(DES)在不同温度、时间条件下预处理阔叶木溶解浆并辅以球磨工艺制备一系列微晶纤维素(MCC)。以布洛芬为模型药物,将MCC作为药用辅料填充在布洛芬片剂中,探讨了MCC粒径及用量对片剂崩解时间、累积释放率、机械性能的影响。

3.1 3种DES溶剂中,ChCl/OA体系处理效果最强,MCC的得率和聚合度更低;ChCl/FA体系处理效果最弱,ChCl/CA体系处于二者之间。当提升反应体系的温度或延长时间时,DES体系能进一步促进纤维素中的无定形区水解,从而使得MCC的聚合度降低。

3.2 MCC的粒径越大,休止角越小,流动性越好,所制备的片剂崩解时间更短、累积释放率更高;MCC的粒径越小,片剂黏合更加紧密,所得片剂的硬度和抗张强度越高;最终选择F100T60作为片剂填充剂。

3.3 提高MCC用量,片剂力学性能提高,但过量也会导致片剂溶出困难;当MCC用量为35.0%时,片剂填充效果好,具有较高的硬度和抗张强度。

参考文献

1

李金宝马飞燕修慧娟. 碱预处理对制备微晶纤维素的影响[J].中国造纸2020391): 26-32. [百度学术] 

LI J BMA F YXIU H Jet al. Effect of Alkali Pretreatment on Preparation of Microcrystalline Cellulose [J]. China Pulp & Paper2020391):26-32. [百度学术] 

2

陈嘉川颜家强张凯. 微晶纤维素的制备及其在功能材料领域中的应用进展[J].中国造纸2021403): 63-70. [百度学术] 

CHEN J CYAN J QZHANG Ket al. Preparation of Microcrystalline Cellulose and Its Application in the Field of Functional Material [J]. China Pulp & Paper2021403): 63-70. [百度学术] 

3

王硕李森李嘉怡. 咖啡果壳微晶纤维素制备及其吸附性能研究[J]. 食品与机械202137150-154. [百度学术] 

WANG SLI SLI J Yet al. Preparation and adsorption properties of microcrystalline cellulose from coffee nut shell[J]. Food & Machinery202137150-154. [百度学术] 

4

NSOR-ATINDANA JCHEN MGOFF H Det al. Functionality and nutritional aspects of microcrystalline cellulose in food [J]. Carbohydrate Polymers2017172159-174. [百度学术] 

5

VIERA-HERRERA CSANTAMARíA-AGUIRRE JVIZUETE Ket al. Microcrystalline cellulose extracted from native plants as an excipient for solid dosage formulations in drug delivery [J]. NanomaterialsDOI:10.3390/nano1005975. [百度学术] 

6

朱宏伟李甘霖. 从溶解浆到微晶纤维素的生产可行性分析[J].中国造纸2021402): 104-107. [百度学术] 

ZHU H WLI G L. Feasibility Study of Producing Microcrystalline Cellulose from Dissolving Pulp[J].China Pulp & Paper2021402): 104-107. [百度学术] 

7

张美云强丹丹李金宝. 微晶纤维素制备过程中纤维素结构与形态特征的变化[J].中国造纸2016356): 28-32. [百度学术] 

ZHANG M YQIANG D DLI J Bet al. Changes of Structure and Morphological Characteristics of Cellulose During Preparation of Microcrystalline Cellulose [J]. China Pulp & Paper2016356): 28-32. [百度学术] 

8

解先利刘云云余 强. 低共熔溶剂预处理提高甘草渣酶解效果优化[J].化工进展2022413): 1349-1356. [百度学术] 

XIE X LLIU Y YYU Qet al. Improving enzymatic hydrolysis effect of herb residue by deep eutectic solvent pretreatment[J]. Chemical Industry and Engineering Progress2022413): 1349-1356. [百度学术] 

9

XIE JCHENG ZZHU Set al. Lewis base enhanced neutral deep eutectic solvent pretreatment for enzymatic hydrolysis of corn straw and lignin characterization [J]. Renewable Energy2022188320-328. [百度学术] 

10

XIE JCHEN JCHENG Zet al. Pretreatment of pine lignocelluloses by recyclable deep eutectic solvent for elevated enzymatic saccharification and lignin nanoparticles extraction [J]. Carbohydrate PolymersDOI: 10.1016/J.CARBPOL.2021.118321. [百度学术] 

11

YANG XXIE HDU Het al. Facile extraction of thermally stable and dispersible cellulose nanocrystals with high yield via a green and recyclable FeCl3-catalyzed deep eutectic solvent system [J]. ACS Sustainable Chemistry & Engineering201977): 7200-7208. [百度学术] 

12

SIRVIö J AVISANKO MLIIMATAINEN H. Acidic deep eutectic solvents as hydrolytic media for cellulose nanocrystal production [J]. Biomacromolecules2016179): 3025-3032. [百度学术] 

13

廖可瑜吴美燕刘 超. 低共熔溶剂在纳米纤维素制备中的应用和研究进展[J].中国造纸2020392): 65-72. [百度学术] 

LIAO K YWU M YLIU Cet al. Application of Deep Eutectic Solvent in Preparation of Nanocellulose and Its Research Progress [J]. China Pulp & Paper2020392): 65-72. [百度学术] 

14

SEGAL LCREELY JMARTIN Aet al. An empirical method for estimating the degree of crystallinity of native cellulose using the X-ray diffractometer [J]. Textile Research Journal19622910): 786-794. [百度学术] 

15

BENABBAS RSANCHEZ-BALLESTER N MBATAILLE Bet al. Development and pharmaceutical performance of a novel co-processed excipient of alginic acid and microcrystalline cellulose [J]. Powder Technology2021378576-584. [百度学术] 

16

张美云王 静李金宝. 球磨对微晶纤维素形态结构与性能的影响[J]. 中国造纸2018374): 7-11. [百度学术] 

ZHANG M YWANG JLI J Bet al. Effect of Ball Milling on Morphology, Structure and Properties of Microcrystalline Cellulose[J]. China Pulp & Paper2018374): 7-11. [百度学术] 

17

SUN JWANG NZHANG Set al. Effects of superfine pulverization technology on the morphology, microstructure, and physicochemical properties of Apium graveolens L. root [J]. Microscopy Research and Technique2022857): 2455-2466. [百度学术] 

18

朱春媚滕健皓张 梦. 咀嚼片质量评价方法研究进展[J].中国新药杂志2022317): 645-654. [百度学术] 

ZHU C MTENG J HZHANG Met al. Research progress on quality evaluation methods of chewable tablets[J].Chinese Journal of New Drugs2022317): 645-654. [百度学术] 

CPP [百度学术]